Hij tourde van 1929 tot 1933 met countryzanger Joe Wolverton van 1929 tot 1933 als het duo Sunny Joe and Rhubarb Red. Beïnvloed door Django Reinhardt en Eddie Lang verliet hij in 1936 de countrystijl en legde zich toe op de elektrische gitaar. In dat jaar werd ook het Les Paul Trio door hem opgericht. Het trio bestond uit Les, Jimmy Atkins (de oudere broer van Chet) en bassist Ernie Newton.
De doorbraak in zijn carrière kwam een jaar later, toen hij auditie mocht doen bij Fred Waring, die regelmatig grote shows gaf. Van 1938 tot 1940 trad de groep vaak op in deze shows. Daarna dwong zijn slechte gezondheid hem tijdelijk te stoppen en in 1943 ging hij in militaire dienst, waar hij prompt in 1944 weer uit ontslagen werd vanwege medische redenen. Hij bleef echter actief voor het leger en hij presenteerde voor hen een wekelijks radioprogramma. Hierdoor steeg zijn populariteit enorm.
Maar ook bleef hij experimenteren met elektronica, hetgeen in 1940 resulteerde in The Log, een gitaar waarvan de snaren op een nieuwe manier gefixeerd werden en een noot puur door elektrische versterking aanhield.
In 1948 raakte zijn rechteronderarm bij een auto-ongeluk verbrijzeld, maar hij liet zijn ellebooggewricht fixeren, zodat hij toch nog gitaar kon blijven spelen.
Op 29 december 1949 trouwde hij met Iris Colleen Summers, met wie hij ging optreden. Haar artiestennaam werd Mary Ford. Ze vertolkten vele hits waarvan de bekendste zijn: Tennessee Waltz, Mockin' Bird Hill en Vaya Con Dios. In 1964 scheidde hij van haar.
Intussen ging Les Paul samenwerken met gitaarfabrikant Gibson, waaruit de fameuze Gibson Les Paul ontstond. Andere modellen die samen ontwikkeld werden waren de Les Paul Goldtop, de Les Paul Standard en tenslotte in 1972 de Les Paul Triumph, speciaal voor jazzmusici. De eerste is verreweg het beroemdst en wordt tot op heden in alle muziekgenres gebruikt.
Hij trad nog regelmatig op tot vlak voor zijn dood in 2009, meestal in de Iridium Night Club in New York.
Na zijn dood is hij vele malen onderscheiden en geëerd, zowel voor zijn muzikale prestaties als die op het gebied van zijn innovaties in de geluids- en opnametechniek
